Bereits um 1150 lässt sich eine jüdische Bevölkerung in Frankfurt urkundlich belegen. Ihre unter kaiserlichem Schutz stehende Siedlung lag in unmittelbarer Nähe des heutigen Doms. Doch auch das Privileg Kaiser Friedrichs II. konnte nicht verhindern, dass es 1241 zum ersten Frankfurter Pogrom kam.
Zu den nächsten großen Auseinandersetzungen kam es 1349. Juden wurden für die Pest verantwortlich gemacht. Als der Dom in Brand geriet, wurde das Gerücht verbreitet, dass Juden diesen angezündet hätten, was abermals den Volkszorn entfesselte. Mehr als 200 Juden wurden ermordet.
1462 wurden die Juden gezwungen, in einem Ghetto am damaligen Stadtrand zu wohnen. Dort lebten für die nächsten 350 Jahre rund 2.200 Menschen, zusammengepfercht in etwa 160 Häusern entlang der 330 Meter langen staufischen Stadtmauer. Das Leben der Bewohner wurde durch Verordnungen eingeschränkt.
Zu den bedrohlichsten Auseinandersetzungen kam es im Jahr 1612, als sich der (christliche) Krämer Vincenz Fettmilch gegen die bestehende Ordnung wandte. Die Konflikte zwischen der städtischen Unterschicht, dem von den Patriziern beherrschten Rat und den Juden verstärkten sich und führten dazu, dass Fettmilch und seine Anhänger nicht nur die Ratsmitglieder der Stadt mehrere Tage im Römer einsperrten, sondern auch zur Plünderung der Judengasse aufriefen. Der sogenannte „Fettmilch-Aufstand“ fand erst mit der Hinrichtung des Aufrührers im Jahr 1616 sein Ende.
1796 bombardierten französische Truppen das Ghetto und zerstörten es vollständig. Da sich viele Familien in anderen Teilen der Stadt Unterkünfte suchen mussten, war seit 1796 der Ghettozwang faktisch und seit 1811 auch rechtlich aufgehoben.
1804 wurde das Philanthropin gegründet, eine allgemeinbildende Schule. 1850 gründeten orthodoxe Juden die spätere israelitische Religionsgemeinschaft. Das Bürgerrecht blieb jüdischen Frankfurtern jedoch auch weiter vorenthalten. Erst das Jahr 1864 brachte die volle Gleichstellung. Das ermöglichte es der jüdischen Gemeinde zu wachsen.
1882 wurde die Synagoge am Börneplatz, 1907 die Synagoge in der Friedberger Anlage und 1910 die Westend-Synagoge eingeweiht. Mit ca. 30.000 Mitgliedern war die Jüdische Gemeinde in Frankfurt die zweitgrößte in Deutschland. Bis zum Zweiten Weltkrieg erlebte Frankfurt analog der jüdischen Emanzipation die für Frankfurt bedeutendste Epoche jüdischen Schaffens.
Das Jahr 1933 markierte, wie überall in Deutschland, einen tiefen Einschnitt in dieser Entwicklung. Es kam zum allgemeinen Boykott von Geschäften, deren Inhaber Juden waren. Weitere drastische Demütigungen und Repressalien folgten.
1938 wurden die Synagogen niedergebrannt, Wohnungen, Arztpraxen und Läden geplündert. Mehr als 2.500 jüdische Männer wurden in Konzentrationslager verschleppt.
Ab 1941 mussten Juden den gelben Stern tragen. Mehr als 11.000 Frankfurter Juden wurden in Vernichtungs- und Konzentrationslager deportiert, wo sie systematisch ermordet wurden. Einige konnten sich durch Auswanderung retten.
Nach 1945 kehrten nur wenige hundert Juden in ihre zerstörte Heimatstadt zurück. 1950 wurde die Westend-Synagoge wiederaufgebaut. 1986 wurde das Jüdische Gemeindezentrum eröffnet.
In den 1990er Jahren wuchs die jüdische Gemeinde stark durch Zuwanderung aus der ehemaligen Sowjetunion. Frankfurt entwickelte sich erneut zu einem der wichtigsten jüdischen Zentren Deutschlands.
1988 eröffnete das Jüdische Museum Frankfurt als erstes eigenständiges jüdisches Museum der Bundesrepublik Deutschland nach 1945. 2020 wurde das Museum nach umfassender Erweiterung mit dem Neubau „Lichtbau“ neu eröffnet.
